肠易激综合征 肠易激最新有效药
王宝西 教授
空军军医大学第二附属医院（唐都医院）儿科主任、主任医师、教授、博士生导师
中华儿科学会常委
中华儿科医师继续教育学会主任委员
中华医学会陕西儿科学会主任委员
中华儿科学会消化学组副组长
中华消化学会儿科学组副组长
中华预防医学会微生态委员会儿科学组副组长
中国医师协会内镜医师分会儿科消化内镜专业委员会主任委员
陕西省预防医学会儿童保健专业委员会副主任委员
陕西省脑瘫康复学会副主任委员
陕西省围产医学会常委
全军儿科学术委员会常委
西安市儿科学会副主任委员
《中华儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《临床儿科杂志》、《当代儿科杂志》、《小儿急救医学》、《实用临床儿科杂志》、《中国循征儿科杂志》、《中国儿童保健杂志》等常务编委或编委；主编《进修医师必读》及《现代儿科诊断学》，参译《尼尔逊儿科学》，参编长学制《儿科学》，国家重点医学电子书包大型教材《儿科学》，《儿科消化内镜诊疗技术》等著作。2017年荣获全国儿科医师奖。
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前言
功能性胃肠病（FGIDs）是儿科常见的一类疾病。2016年罗马Ⅳ诊断标准为功能性胃肠病提出了新的定义：功能性胃肠病即肠-脑互动异常（disorders of gut-brain interaction），是指一组根据胃肠道症状分类的疾病，其症状产生与动力紊乱、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变、中枢神经系统（CNS）处理功能异常有关1。
肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠病1，本文将结合罗马Ⅳ标准，概述儿童肠易激综合征的定义和流行病学、病理生理机制，以及诊断和治疗方法。
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IBS的定义和流行病学
罗马Ⅳ标准将肠易激综合征定义为：一种功能性肠病，表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变。典型的排便习惯异常可表现为便秘、腹泻，或便秘与腹泻交替，同时可有腹胀/腹部膨胀的感觉2。
文献显示， IBS在全世界范围内的患病率相差较大，西方国家IBS患病率为5%?24%，大洋洲国家约11%?17%，非洲国家10%左右，亚洲国家5%?10%3。虽然有报道显示亚洲地区IBS的发病率低于欧美，但是近年来陆续有一些研究表明，随着经济增长，亚非地区IBS 患病率有所增加4。
我国也曾多次进行过IBS流行病学的多中心、大样本量的研究，此外，也开展了一些针对特定人群（例如中、小学生）的研究。例如，2005年的一项研究分析了我国城市中小学生IBS的患病率及分布特点，采用Manning标准及罗马Ⅱ标准，对我国六个省及两个直辖市中51, 956名9?18岁的中小学生进行了研究调查，结果发现中小学生IBS的患病率为13.25%，男女间发病率无显著差异5。2007年的一项研究对黑龙江及上海9所学校5, 403名中小学生进行了调查，结果发现，按照罗马II标准，中小学IBS的整体患病率为20.2%，随着年龄的增长，IBS患病率有上升趋势6。2005年的一项研究表明，IBS是青少年儿童人群的常见病和多发病。青少年儿童IBS患病率存在区域性与学龄段差异，高中生患病率（17.80%）明显高于其他学龄段。心理因素、食物、不良外界环境因素及家庭环境因素等可能是诱发青少年儿童IBS致病的相关危险因素7。
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IBS的病理生理机制
目前世界各国学者对IBS 发病机制的研究发现，IBS 是由遗传因素、精神心理因素、食物过敏或不耐受、内脏高敏感、肠道感染、黏膜免疫和炎性反应、肠道菌群紊乱、肠道动力异常、脑-肠轴功能紊乱等多种因素共同参与相互作用造成的，但至今其发病机制尚未完全阐明8。
目前认为内脏敏感性增高是IBS特征性的病理生理基础。内脏高敏感指内脏组织对外界刺激的敏感性及反应性增强，即对刺激的感觉阈值下降，低于或等于正常强度的刺激即感到疼痛和不适，在IBS患者中广泛持续存在。内脏高敏感性以外周因素改变（内脏：黏膜屏障、肠道微生态、免疫细胞及免疫反应、肌间神经丛、平滑肌）和中枢敏化（脊髓和大脑）为主要机制。目前IBS患者内脏高敏感是由何种因素引起尚未取得一致共识，可能与内脏感受器和感觉神经纤维、交感或副交感神经异常和中枢内脏感觉神经元等的异常有关8。
此外，越来越多新的研究认为IBS的发病与肠道黏膜的免疫失衡、低度炎症有关，甚至免疫失衡、低度炎症可能在IBS的发生和发展中起了至关重要的作用。肠道低度炎症导致肠黏膜上皮通透性增加，水钠吸收不畅大量丢失而产生腹泻；另外，感染还可能激活肠道免疫系统和肠神经系统，引起肥大细胞、淋巴细胞等细胞的趋化和激活8。其中，5羟色胺（5-HT）是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，具有多种生物学功能。近年来其在调节胃肠道运动方面的作用逐渐受到重视，尤其在IBS发病机制及治疗中的作用受到越来越多的关注。5-HT的生物合成、水平、释放或再摄取的改变在IBS患者中引起胃肠道动力改变、内脏高敏感性及分泌异常。
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IBS的诊断
4.1 儿童IBS的诊断标准
罗马IV中，儿童IBS的诊断标准为：
（1）腹部疼痛至少每月4次，伴有以下1项或多项：
与排便有关
排便频率改变
粪便性状（外观）改变
（2）在有腹痛和便秘的患儿中，便秘缓解后腹痛无减轻（疼痛随便秘减轻的患儿属于功能性便秘，而非IBS）。
（3）经过适度的评估，症状不能完全用其他疾病情况来解释。
诊断前至少2个月符合以上所有条件方可诊断为IBS。
与罗马III相比，罗马IV做了一些调整，第一条变化是删去了“不适感”，因为尚不明确疼痛和不适感之间的区别究竟是量还是质的差异；第二条变化是明确了功能性便秘和便秘型肠易激综合征两者间的区别。
4.2 IBS的分类
罗马Ⅳ诊断标准采用 Bristol粪便性状量表对大便进行分型，并依据此分型进行 IBS亚组的分型，见图1。IBS的亚组分型见表1。
图1 Bristol粪便分型与IBS亚组的关系
表1 IBS的亚组分型及定义
IBS的亚组 | 各亚组定义 |
IBS-便秘型(IBS-C) | >1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状1型或2型，且<1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状6型或7型 |
IBS-腹泻型(IBS-D) | >1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状6型或7型，且<1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状1型或2型 |
IBS-混合型(IBS-M) | >1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状1型或2型，且>1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状6型或7型 |
IBS-不定型(IBS-U) | 患者符合IBS的诊断标准，但其排便习惯无法准确归入以上3型中的任何一型，故称之为不定型 |
4.3 IBS患儿临床评估原则
对于疑似IBS患儿，IBS的诊断需考虑周全，使用有限的诊断检查方法，并进行密切随访，了解患者的饮食习惯和心理状况也至关重要。因多种情况可模拟IBS症状，如炎症性肠病、乳糜泻、乳糖和果糖不耐受、显微镜下结肠炎等，没有单一检查方法和单一定义可诊断IBS。
在慢性腹痛患儿中，存在的报警症状越多，器质性疾病的可能性越大，例如：炎症性肠病、乳糜泻或消化性溃疡家族史、胃肠道失血、持续右上腹痛、关节炎、吞咽困难、直肠周围病变、吞咽痛、非意向性体重减轻、持续呕吐、生长缓慢、青春期延迟，以及难以解释的发热等。
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IBS的治疗
5.1 IBS的治疗需求与治疗目的
IBS在全球高发，在亚太地区特别是中国的发病率逐年上升。IBS患者合并其他疾病的相对风险较高（帕金森病、骨质疏松、精神障碍等），不仅严重影响患者心身健康及生活质量，也消耗着大量的经济资源，带来严重的负担。
对于IBS的治疗，主要以消除患者顾虑、改善症状、提高生活质量为目标。建立良好的医患关系是一切治疗的基础，对IBS应根据主要症状进行对症治疗以及根据严重程度进行分级治疗。
5.2 全球IBS诊疗指南
全球范围内IBS的诊疗指南主要有罗马Ⅳ标准、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）成人IBS的诊断与管理指南、美国胃肠病协会关于IBS的医学立场陈述、德国消化及代谢疾病协会（DGVS）和德国神经胃肠病学和动力学会（DGNM）IBS共识指南、亚洲神经胃肠病学与动力协会发表的IBS亚太共识，以及我国中华医学会消化病学分会胃肠动力学组发布的IBS诊断和治疗的共识意见。
其中，IBS亚太共识强调IBS的治疗应该是个体化的，并且应针对所有症状，充分考虑患者IBS亚型、症状严重程度以及病因（包括社会心理等影响因素）。IBS患者起始治疗药物建议包括解痉剂、导泻药、促动药、止泻药以及益生菌在内的多种药物联合治疗。大量的Meta研究已经充分证实解痉剂能够显著改善腹痛症状以及一般性的IBS症状9。
我国IBS诊断和治疗的共识意见也指出，尽管现在尚无一种药物能完全有效地治疗各种类型的lBS，但已证实有不少药物可不同程度、有针对性地改善IBS症状，如解痉剂、止泻药、导泻药、肠道动力感觉调节药、益生菌、抗抑郁药以及中医药治疗10。症状严重而顽固，经一般治疗和药物治疗无效者应考虑进行心理行为治疗。包括心理治疗、认知治疗、催眠疗法、生物反馈等10。IBS的诊疗流程见图2。
图2 IBS的诊疗流程10
以IBS-C为例，我国IBS诊断和治疗的共识意见指出，IBS-C可使用导泻药进行治疗，一般主张使用温和的轻泻药以减少不良反应和药物依赖性。常用的有容积性泻药如欧车前制剂或甲基纤维素，渗透性轻泻剂如聚乙二醇或乳果糖10。国内曾学者进行过聚乙二醇4000治疗IBS-C患者的有效性和安全性方面的研究，结果表明聚乙二醇4000可以显著增加IBS-C患者的大便次数，作用优于对照药物麻仁胶囊，且具有良好的安全性，不会导致血浆离子和渗透压的改变11。
5.3 IBS的治疗目标
5.3.1 进入肠腔的外源性物质
根据治疗目标的优先级，IBS的第一治疗目标为进入肠腔的外源性物质。胃肠道与外界最直接的联系是食物，近年来饮食因素在IBS的发生和治疗中的作用受到广泛关注12。饮食干预是IBS治疗策略的重要组成部分，近年研究逐渐从某些食物转向食物中精确的某类成分，如限制摄入低可发酵寡聚糖、二糖、单糖、多元醇（FODMAP）饮食。有研究表明，低FODMAP饮食疗法可使68％?76％的IBS患者主观整体症状获得改善，且对所有亚型IBS均有良好的效果13。
5.3.2 肠腔内的微生物组
IBS的第二治疗目标为肠腔内的微生物组。近年研究发现，肠道菌群与脑-肠轴不仅可分别影响胃肠功能，它们之间也存在双向联系14。罗马Ⅳ诊断标准明确指出：脑-肠轴可将来自大脑的情感和认知中心的信息通过神经递质与胃肠道功能相联系，反之亦然3。针对肠腔内微生物组的IBS治疗方法主要包括：调节和平衡肠腔内菌群；选择性抑制肠腔内致敏菌群；以及正常菌群移植。
5.3.3 肠黏膜
IBS的第三治疗目标为肠黏膜。越来越多新的研究认为IBS的发病与肠道黏膜的免疫失衡、低度炎症有关，甚至免疫失衡、低度炎症可能在IBS的发生和发展中起了至关重要的作用。肠道低度炎症导致肠黏膜上皮通透性增加，水钠吸收不畅大量丢失而产生腹泻；另外，感染还激活肠道免疫系统和肠神经系统，引起肥大细胞、淋巴细胞等细胞的趋化和激活15,16,17。鉴于此，IBS的治疗方法包括：黏膜保护剂、促进黏膜修复和增殖、促进（IBS-C）或抑制（IBS-D）粘液分泌、抑制黏膜免疫和炎症反应、抑制内分泌细胞功能。
5.3.4 肠道肌间神经丛和肠道平滑肌
IBS的第四治疗目标为肠道肌间神经丛和肠道平滑肌。5-HT可以调节肠道神经传递和平滑肌细胞的紧张性，并作用于不同的受体参与胃肠道运动和痛觉的调节3。针对肠道肌间神经丛和肠道平滑肌的IBS治疗方案主要包括：调节肌间神经，抑制肠肌痉挛；降低肠道的高敏感性；以及抑制肠肌痉挛。
5.3.5 血清性激素水平变化
IBS的第五治疗目标为血清性激素水平变化。内脏高敏感性是IBS的病理特征之一，其发生有赖于外周与中枢神经系统的相互作用，有研究表明，性激素可以在多水平上影响内脏不适感的产生和传递18。针对血清性激素水平变化的IBS治疗方案主要包括：调节雌激素和孕酮水平、降低肠道的高敏感性，以及抑制肠肌痉挛。
5.3.6 中枢神经系统
IBS的第六治疗目标为中枢神经系统。研究表明IBS患者中枢神经系统中一些与情感-疼痛调节的有关的关键部位出现结构性的改变19。有研究对焦虑和抑郁因素进行控制后，涉及情感处理的某些脑区在IBS患者和正常人之间的差异不再显示，而前额叶和后顶叶皮质的差异仍然存在20。针对中枢神经系统的IBS治疗方案包括非药物治疗和药物治疗，其中非药物治疗主要包括医患交流、认知学习、催眠疗法；药物治疗主要包括抗焦虑、抗抑郁药物等。
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总结
IBS在全球广泛流行，患病率较高，不但影响患者的生活质量，也造成了沉重的医疗费用负担。IBS发病机制复杂，由多因素所致。内脏高敏感性是IBS特征性的病理生理基础，以外周因素改变（内脏：黏膜屏障、肠道微生态、免疫细胞及免疫反应、肌间神经丛、平滑肌）和中枢敏化（脊髓和大脑）为主要机制。5-HT及其受体为IBS的主要发病介质，其基因表型改变使其具有遗传易感性。对IBS的治疗应依据主要症状和发病机制进行针对性、个体化的治疗。
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Document Number:FOR-CN-000729
有效期至2020年8月20日